M-M-R-II (vacina de vírus de sarampo, caxumba e rubéola, MSD) é uma vacina de vírus vivo para imunização contra sarampo, caxumba e rubéola. M-M-R II é um preparado liofilizado estéril de ATTENUVAX® (vacina de vírus vivo de sarampo, MSD), um vírus de sarampo de uma linhagem mais atenuada, derivado da cepa Edmonston, linhagem de Enders mais atenuado, e cultivado em células de embrião de galinha; MUMPSVAX® (vacina de vírus vivo de caxumba, MSD), a cepa Jeryl Lynn (nível B) do vírus de caxumba, cultivada em células de embrião de galinha; e MERUVAX® II (vacina de vírus vivo de rubéola, MSD), a cepa Wistar RA 27/3 do vírus vivo de rubéola atenuado, cultivado em células diplóides humanas (WI-38). Os três vírus são misturados antes da liofilização.

O produto não contém preservativo.

Quando reconstituída conforme recomendado, a dose para injeção é de 0,5 ml e contém não menos que o equivalente a 1.000 TCID50 (doses infectantes para cultura de tecido) do vírus de referência do sarampo; 5.000 TCID50 do vírus de referência da caxumba de potência determinada em cultura de tecido BS-C-I, equivalente a 20.000 TCID50, potência essa determinada em linhagem de células renais de macaco Vero; e 1.000 TCID50 do vírus de referência da rubéola (U.S. Reference Vírus). Cada dose contém aproximadamente 25 mcg de neomicina. A preparação não contém preservativos. Sorbitol e gelatina hidrolisada são usados como estabilizantes.

Estudos clínicos com 279 crianças, soronegativas para os três antígenos, de 11 meses a 7 anos de idade, demonstraram que M-M-R II é altamente imunogênica e geralmente bem tolerada. Nesses estudos, uma única injeção da vacina induziu anticorpos de inibição da hemaglutinação (IH) do sarampo em 95%, anticorpos neutralizantes da caxumba em 96% e anticorpos IH da rubéola em 99% das pessoas suscetíveis.

A cepa de rubéola RA 27/3 de M-M-R II suscita níveis de anticorpos IH, de fixação de complemento e neutralizadores, imediatamente após a vacinação, mais altos do que outras cepas da vacina de rubéola e demonstrou induzir perfil mais amplo de anticorpos circulantes, inclusive anticorpos precipitantes antiteta e antiota. A cepa de rubéola RA 27/3 simula, imunologicamente, mais de perto a infecção natural do que outros vírus da vacina de rubéola. Os níveis aumentados e o perfil mais amplo de anticorpos produzidos pela vacina com vírus de rubéola da cepa RA 27/3 parecem correlacionar-se com maior resistência à reinfecção subclínica com vírus selvagem e proporcionar maior confiança quanto à imunidade duradoura.

Foi demonstrado que os níveis de anticorpos induzidos pela vacina persistem por mais de 11 anos.

M-M-R II é indicada para imunização simultânea contra sarampo, caxumba e rubéola em indivíduos com 15 meses da idade ou mais velhos. Recomenda-se uma segunda dose de M-M-R II ou de vacina monovalente contra o sarampo (veja Revacinação).

Crianças com menos de 15 meses de idade podem não responder ao componente do sarampo da vacina, devido à presença, na circulação, de anticorpos residuais de origem materna; quanto mais jovem a criança, menor a probabilidade de soroconversão. Em populações geograficamente isoladas ou outras relativamente inacessíveis, para as quais os programas de imunização são logisticamente difíceis, e em grupos populacionais nos quais a infecção natural por sarampo pode ocorrer em proporção significativa de crianças antes dos 15 meses de idade, pode ser desejável administrar a vacina a crianças mais jovens. Crianças vacinadas nessas condições, com menos de 12 meses de idade, devem ser revacinadas quando chegarem aos 15 meses. A maioria das crianças entre 12 e 14 meses de idade responde prontamente, porém um reforço por ocasião do início da idade escolar ou posteriormente pode ser necessário para evitar casos manifestos nessas crianças. Há evidências sugerindo que crianças imunizadas antes do primeiro aniversário podem não desenvolver níveis de anticorpos duradouros quando revacinadas posteriormente. A vantagem da proteção precoce deve ser ponderada contra a possibilidade de falha de resposta adequada à reimunização.

Crianças anteriormente não imunizadas, de gestantes suscetíveis, devem receber a vacina da rubéola com vírus vivo atenuado, pois a criança imunizada terá menor probabilidade de adquirir a rubéola natural e de introduzir o vírus no ambiente doméstico.

Indivíduos que estejam planejando viajar para o exterior, se não estiverem imunes, podem adquirir sarampo, caxumba ou rubéola e levar essas doenças para seu país. Portanto, antes de uma viagem internacional, os indivíduos sabidamente suscetíveis a uma ou mais dessas afecções podem receber quer uma vacina com antígeno único (sarampo, caxumba ou rubéola) ou uma vacina com antígenos combinados, se considerado apropriado. Entretanto, M-M-R II é preferível para pessoas provavelmente suscetíveis a caxumba e rubéola, bem como a sarampo; se a vacina com antígeno único contra sarampo não estiver disponível, os viajantes deverão receber M-M-R II independentemente de seu estado imunitário contra caxumba ou rubéola.

Mulheres Adolescentes e Adultas Não-Grávidas

A imunização de mulheres adolescentes e adultas não-grávidas em idade fértil, com a vacina de vírus vivo atenuado da rubéola, é indicada se forem observadas certas precauções.

A vacinação de mulheres suscetíveis no período pós-puberdade confere proteção individual contra a subseqüente aquisição de infecção pela rubéola durante a gestação, o que por sua vez evita a infecção do feto e conseqüente lesão congênita pela rubéola. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a não engravidar por três meses após a vacinação e devem ser informadas das razões para essa precaução+.

Recomenda-se determinar a suscetibilidade à rubéola mediante testes sorológicos da imunização++. Se imune, conforme demostrado pelo título de anticorpos específicos para rubéola de 1:8 ou mais (teste de inibição da hemaglutinação), a vacinação é desnecessária. Malformações congênitas ocorrem em até 7% de todos os nativivos.

A possibilidade de seu aparecimento após a vacinação poderia levar à interpretação errônea da causa, particularmente se o prévio estado imunológico das vacinadas quanto à rubéola for desconhecido.

As mulheres na pós-puberdade devem ser informadas da ocorrência freqüente de artralgia autolimitada, e/ou artrite, com início 2 a 4 semanas após a vacinação (veja REAÇÕES ADVERSAS).

+NOTA: O Comitê Consultivo Norte-Americano de Práticas de Imunização (ACIP) recomenda: “Em vista da importância da proteção a esse grupo etário contra rubéola, é razoável perguntar às mulheres se estão grávidas, excluir as gestantes e explicar às demais os riscos teóricos”.

++NOTA: O Comitê Consultivo Norte-Americano de Práticas de Imunização (ACIP) recomenda que “deverão ser feitos testes sorológicos das mulheres em idade fértil candidatas à vacinação, quando estes forem disponíveis e fidedignos.

Entretanto, a utilização rotineira desses testes em todas as mulheres férteis, para verificar a suscetibilidade à rubéola de modo que a vacina seja administrada apenas às comprovadamente suscetíveis, é dispendiosa e foi ineficaz em algumas áreas. Assim, o ACIP acredita que a vacinação contra a rubéola de mulheres não imunizadas previamente e não supostamente grávidas é justificável, mesmo sem teste sorológico”.

Puérperas

Tem-se mostrado conveniente, em muitos casos, vacinar as mulheres suscetíveis a rubéola no período pós-parto imediato (veja Nutrizes).

Revacinação

Crianças vacinadas pela primeira vez antes dos 12 meses de idade devem ser revacinadas aos 15 meses de idade.

Diversas autoridades em vacinas do governo dos Estados Unidos, a Academia Americana de Pediatria (AAP) e o Comitê Consultivo Norte-Americano de Práticas de Imunização (ACIP) recomendam algumas diretrizes para a revacinação de rotina contra o sarampo no intuito de ajudar a controlar as epidemias*.

Entre as vacinas disponíveis para revacinação incluem-se a vacina monovalente contra sarampo (ATTENUVAX® [vacina de vírus vivo de sarampo, MSD]) e as vacinas polivalentes contendo sarampo (por exemplo, M-M-R II, M-R-VAX®II [vacina de vírus vivo de sarampo e rubéola, MSD] e M-M VAX® [vacina de vírus vivo de sarampo e caxumba, MSD]).

Se o único objetivo for a prevenção de epidemias esporádicas de sarampo, a revacinação com vacina monolante contra sarampo deve ser considerada (consulte a Circular aos Médicos do produto). Se houver também preocupação quanto à situação de imunidade no que diz respeito à caxumba ou à rubéola, a revacinação com vacina monovalente ou polivalente apropriada deve ser considerada, após consulta à Circular aos Médicos do produto. Casos de revacinação desnecessária podem ser evitados com o registro, por escrito, da vacinação, e com o fornecimento de uma cópia desse registro para os pais ou responsáveis pela pessoa vacinada.

Uso com outras vacinas

M-M-R II deve ser administrada um mês antes ou depois da administração de outras vacinas. Entretanto outros esquemas têm sido utilizados. Por exemplo, a AAP observou que, quando existe a possibilidade de o paciente não retornar, alguns médicos preferem administrar, em um único dia, DTP, OPV e M-M-R II. Caso isso ocorra, devem ser utilizados locais diferentes do corpo e seringas separadas para DTP e M-M-R II.

O ACIP recomenda a administração simultânea de M-M-R II, DTP e OPV ou vacina de pólio inativa (IPV) a todas as crianças a partir de 15 meses de idade que sejam qualificadas para receber essas vacinas, com base no fato de que há respostas de anticorpos equivalentes e nenhum aumento clinicamente significativo na freqüência de eventos adversos quando DTP, M-M-R II e OPV ou IPV são administradas simultaneamente em locais diferentes, bem como separadamente**. A administração de M-M-R II aos 15 meses de idade, seguida de DTP e OPV (ou IPV) aos 18 meses de idade, ainda é uma alternativa aceitável, em especial para crianças cujos responsáveis costumam observar as outras recomendações de saúde.

*NOTA: Uma das principais diferenças entre essas diretrizes refere-se ao tempo de revacinação: o ACIP recomenda revacinação de rotina no início do jardim de infância ou do primeiro grau, enquanto a AAP recomenda revacinação de rotina na 5ª série do primeiro grau ou no início do segundo grau. Já outros órgãos de saúde pública determinam a idade para revacinação. O texto completo dessas diretrizes deve ser consultado.

**NOTA: O ACIP recomenda a administração de M-M-R II concomitantemente à quarta dose de DTP e à terceira dose de OPV para crianças a partir de 15 meses de idade, desde que haja intervalo de seis meses após a DTP-3; no caso de não terem sido administrada três doses de DTP, deve ser mantido intervalo de no mínimo seis semanas desde a última dose de DTP e OPV.

M-M-R II não deve ser administrada a gestantes; os possíveis efeitos da vacina no desenvolvimento do feto ainda são desconhecidos. Se a vacinação for realizada em mulheres em idade fértil, a gravidez deve ser evitada por três meses após a vacinação (veja PRECAUÇÕES, Gravidez).

Reações anafiláticas ou anafilactóides à neomicina (cada dose da vacina reconstituída contém aproximadamente 25 mcg de neomicina). História de reação anafilactóide ou anfilática ao ovo (veja HIPERSENSIBILIDADE AO OVO).

Qualquer doença respiratória febril ou outra infecção febril ativa. Tuberculose ativa não tratada.

Pacientes recebendo terapia com ACTH, corticosteróides, irradiação, agentes alquilantes ou antimetabólicos. Essa contra-indicação não se aplica a pacientes que estejam recebendo corticosteróides como terapia de substituição, como por exemplo, para doença de Addison.

Indivíduos com discrasias sangüíneas, leucemia, linfomas de qualquer tipo, ou outras neoplasias malignas que afetam a medula óssea ou o sistema linfático. Estados de imunodeficiência primária e adquirida, incluindo pacientes imunossuprimidos e com AIDS ou outras manifestações clínicas de infecção com vírus de imunodeficiência humana; comprometimento da imunidade celular; e estados hipogamaglobulinêmicos e disgamaglobulinêmicos.

Indivíduos com história familiar de imunodeficiência congênita ou hereditária, até que seja demonstrada a capacidade de imunização do potencial receptor da vacina.

As vacinas de vírus vivo de sarampo e caxumba são produzidas em cultura de células de embrião de galinha. Indivíduos com história de reações anafiláticas, anafilactóides, ou outras reações imediatas (broncoespasmo, hipotensão, choque, edema angioneurótico ou urticária) subseqüentes à ingestão de ovos não devem ser vacinados.

Há evidências de que os pacientes alérgicos a ovo, sem reações de caráter anafilático ou anafilactóide, não se encontram em maior risco e devem ser vacinados da forma usual. Não há evidências de que pessoas com alergia a carne ou penas de galinha apresentem maior risco de desenvolvimento de reações à vacina.

Deve-se utilizar a devida cautela na administração de M-M-R II a pessoas com história indivídual ou familiar de convulsões, ou história de lesão cerebral ou qualquer outra afecção em que se deve evitar estresse devido a febre. O médico deve estar alerta para a elevação da temperatura passível de ocorrer após a vacinação (veja REAÇÕES ADVERSAS).

Crianças e adultos jovens sabidamente infectados com vírus da imunodeficiência humana, porém sem manifestações clínicas evidentes de imunossupressão, podem ser vacinados; entretanto, os indivíduos vacinados devem ser monitorizados cuidadosamente quanto a exposições a doenças preveníveis por vacina, já que a imunização pode ser menos eficaz do que para pessoas não infectadas. Em casos selecionados, a confirmação de níveis de anticorpos circulantes pode estar indicada para ajudar a orientar a dar medidas protetoras apropriadas, incluindo imunoprofilaxia, se a imunidade foi perdida a níveis não protetores.

A vacinação deve ser adiada por pelo menos 3 meses após transfusões de sangue ou plasma, ou administração de imunoglobulina sérica humana. Na maioria dos indivíduos suscetíveis tem ocorrido excreção de pequenas quantidades de vírus vivo atenuado de rubéola pelo nariz ou pela garganta, 7 a 28 dias após a vacinação. Não há dados confirmados para indicar que tal vírus seja transmitido a pessoas suscetíveis em contato com indivíduos vacinados. Consequentemente, a transmissão, através de contato pessoal próximo, embora aceita como possibilidade teórica, não é considerada como risco significativo. Entretanto, a transmissão do vírus da vacina de rubéola através do leite materno foi documentada (veja Nutrizes).

Não há relatos de transmissão de vírus, vivos, atenuados, da caxumba ou sarampo, de vacinados a contatos suscetíveis.

Tem sido relatado que vacinas de vírus atenuados de sarampo, caxumba e rubéola, administradas individualmente, podem resultar em depressão temporária da sensibilidade cutânea à tuberculina. Portanto, no caso de ser necessária prova de tuberculina, esta deve ser feita antes de se administrar M-M-R II, ou simultaneamente a esta.

Crianças sob tratamento para tuberculose não têm apresentado exacerbação da doença quando imunizadas com vacina de vírus vivo de sarampo; até o presente não foi relatado nenhum estudo ao efeito de vacinas de vírus de sarampo em crianças com tuberculose não-tratada. Como ocorre com qualquer vacina, a vacinação com M-M-R II pode não resultar na soroconversão de 100% das pessoas suscetíveis que recebem a vacina.

Gravidez
Não foram realizados estudos de reprodução animal com M-M-R II. Ainda não se sabe se M-M-R II pode causar dano ao feto, quando administrada a mulheres grávidas, ou afetar a capacidade de produção. Portanto, a vacina não deve ser administrada a mulheres grávidas; além disso, a gravidez deve ser evitada nos 3 meses subseqüentes à vacinação (veja CONTRA-INDICAÇÃO).

No aconselhamento de mulheres que foram vacinadas inadvertidamente durante a gestação, ou que ficaram grávidas nos 3 meses após a vacinação, o médico deve estar ciente do seguinte:

1) Em uma pesquisa de 10 anos, envolvendo mais de 700 gestantes nas condições acima (entre as quais 189 vacinadas com a cepa Wistar RA 27/3), nenhum recém-nascido teve anormalidades compatíveis com a síndrome da rubéola congênita.

2) Apesar de o vírus da caxumba ser capaz de infectar a placenta e o feto, não há evidências satisfatórias de que cause anormalidades congênitas humanas. Foi também demonstrado que o vírus da vacina da caxumba infecta a placenta, mas não foi isolado nos tecidos fetais de mulheres suscetíveis vacinadas na gestação e submetidas a aborto eletivo.

3) Há relatos de que o sarampo natural contraído na gravidez aumenta os riscos para o feto. Foi observada maior incidência de aborto espontâneo, natimortos, defeitos congênitos e prematuridade, subseqüente à infecção natural pelo sarampo durante a gravidez. Não há estudos da cepa vacinal atenuada do vírus vivo do sarampo na gravidez. É prudente, entretanto, admitir que a cepa vacinal também é capaz de induzir efeitos adversos fetais.

Nutrizes

Ainda não sabe se o vírus da vacina do sarampo ou o da caxumba são secretados no leite humano. Estudos recentes demostraram que nutrizes imunizadas com a vacina de vírus vivo atenuado da rubéola podem secretar o vírus no leite materno e transmiti-lo aos lactentes. Entre os bebês com evidência sorológica de infecção por rubéola, nenhum apresentou doença grave; apenas um teve doença clínica leve, características de rubéola adquirida. Deve-se ter cautela na utilização de M-M-R II durante a lactação.

As reações adversas associadas ao uso de M-M-R II são as mesmas relatadas após a administração das vacinas monovalentes.

Comuns
Queimação e/ou pontadas de curta duração no local da injeção.

Ocasionais

Organismo como um todo: febre (38,3ºC ou mais elevada). Pele: erupção cutânea, geralmente localizada, mas que pode ser generalizada. Essas reações, isoladamente ou em combinação, em geral aparecem entre o 5º e o 12º dias.

Raras

Organismo como um todo: reações locais leves, tais como eritema, induração e hipersensibilidade; dor de garganta mal-estar.

Digestivos: náusea, vômito, diarréia.

Hematológicos/Linfáticos: linfadenopatia regional, trombocitopenia, púrpura. Hipersensibilidade: reações alérgicas, tais como “vergão” no local da injeção, anafilaxia e reações anafilactóides, urticária.

Musculoesqueléticos: artralgia e/ou artrite (geralmente transitórias e raramente crônicas [vide abaixo]), mialgia.

Sistema nervoso/Psiquiátricas: convulsões febris em crianças, convulsões afebris, cefaléia, tontura, parestesia, polineurite, síndrome de Guillain-Barré, ataxia.

Encefalite/encefalopatia têm sido relatadas cerca de uma vez para cada três milhões de doses. Não foi demonstrado, em nenhum caso, que as reações foram realmente causadas pela vacina. O risco de tais distúrbios neurológicos graves, após a administração de vacina com vírus vivo de sarampo, permanece bem menor do que o de encefalite e de encefalopatia que ocorre com o sarampo natural (um para cada dois mil casos relatados).

Pele: eritema multiforme.

Sentidos Especiais: formas de neurite óptica, incluindo neurite retrobulbar, papilite e retinite, paralisias oculares, otite média, surdez nervosa, conjuntivite.

Urogenital: orquite.
Há relatos de panencefalite esclerosante subaguda (PEES) em crianças que não apresentavam história de sarampo natural, mas que receberam vacina contra sarampo. Alguns desses casos podem ser resultado do sarampo não identificado no primeiro ano de vida, ou possivelmente de vacinação contra sarampo. Com base na distribuição nacional estimada de vacina de sarampo, a nível nacional, a associação de casos de PEES com a vacinação contra sarampo é de cerca de um caso por milhão de doses da vacina distribuída, um número significativamente menor quando comparado à associação com o sarampo natural, ou seja, 6 a 22 casos de PEES por milhão de casos de sarampo. Os resultados de um estudo retrospectivo de casos controlados conduzido pelo Centro de Controle de Doenças sugerem que o efeito global da vacina de sarampo foi o de proteger contra a PEES pela prevenção do sarampo com seu maior risco inerente de PEES. Reações locais caracterizadas por edema intenso, vermelhidão e vesiculação no local da injeção de vacinas de vírus vivo de sarampo atenuado, e reações sistêmicas, incluindo sarampo atípico, têm ocorrido em pessoas que receberam previamente vacina com vírus mortos de sarampo. M-M-R II não foi administrada nessa condição em estudos clínicos.

Raramente foram relatadas reações mais graves que requerem hospitalização, incluindo febres altas prolongadas e extensas reações locais. Foi relatada raramente paniculite após administração de vacina contra sarampo.

Artralgia e/ou artrite (geralmente transitória e raramente crônica) e polineurite são aspectos da rubéola natural e variam em freqüência e gravidade com idade e sexo, sendo maior em mulheres adultas e menor em crianças pré-púberes. Artrite crônica tem sido associada a infecção natural pela rubéola e relacionada a vírus persistente e/ou antígeno viral isolado de tecidos corporais. Apenas raramente as pessoas vacinadas desenvolveram sintomas crônicos.

Após a vacinação em crianças, as reações são incomuns e geralmente de curta duração. Em mulheres, as taxas de incidência de artrite e artralgia são geralmente mais elevadas que as observadas em crianças (crianças: 0%-3%; mulheres: 12%-20%), e as reações tendem a ser mais intensas e de duração mais prolongada. Os sintomas podem persistir durante meses, ou, em raras ocasiões, por anos. Em meninas adolescentes, as reações têm incidência que parece ser intermediária entre as observadas em crianças e mulheres adultas. Mesmo em mulheres mais velhas (35-45 anos), essas reações são geralmente bem toleradas e raramente interferem com atividades normais. Tais reações ocorrem muito menos freqüentemente após revacinação do que a vacinação inicial.

USO INFANTIL E ADULTO

Para administração por via subcutânea.
Não deve ser injetada por via intravenosa.

A posologia da vacina é a mesma para todos os indivíduos. O volume total do frasco de dose única (0,5 ml) da vacina reconstituída, deve ser injetado por via subcutânea, preferivelmente na parte externa da porção superior do braço. A imunoglobulina (IG) não deve ser administrada concomitantemente com M-M-RII.

Durante o transporte, para não haver perda de potência, a vacina deve ser mantida à temperatura de 10ºC ou menos.

Antes da reconstituição, M-M-RII deve ser mantida entre 2ºC e 8ºC e protegida da luz.

CUIDADO: Para reconstituição e injeção, a seringa deve ser estéril, sem conservantes, anti-sépticos ou detergentes, pois essas substâncias podem inativar o vírus vacinal. Recomenda-se o uso de agulhas de calibre 25x5/8 polegadas (15x5).

Para reconstituição, use somente o diluente fornecido. Ele não contém preservativos ou outras substâncias que possam inativar a vacina.

Frasco de Dose Única

Retire o volume total de diluente com uma seringa, injete no frasco de vacina liofilizada, para a reconstituição, e agite até misturar completamente. Retire o volume total reconstituído, com uma seringa, e injete-o subcutaneamente. É importante usar seringa e agulha estéreis separadas para cada paciente, para evitar a transmissão da hepatite B e de outros agentes infecciosos de uma pessoa para outra.

Cada dose contém não menos que o equivalente a 1.000 TCID50 do vírus de referência do sarampo, 5.000 TCID50 do vírus de referência da caxumba, potência determinada em linhagem de células renais de macaco Vero, e 1.00 TCID50 do vírus de referência da rubéola. Amarelo claro é a cor da vacina, depois de reconstituída. Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detecção de material particulado ou alterações de cor, antes da administração.

M-M-R II (vacina de vírus vivo de sarampo, caxumba e rubéola, MSD) é apresentada na forma de pó liofilizado em embalagem contendo:

• Cartucho com frasco com dose única + diluente. -
• Cartucho com 10 frascos + 10 frascos de diluente.

Recomenda-se que a vacina seja usada tão logo quanto possível após a reconstituição. Proteja sempre a vacina da luz.

Armazene a vacina em lugar escuro, de 2ºC a 8ºC, e despreze se não for utilizada dentro de 8 horas.

M-M-R II retém pelo menos 8 vezes a dose imunizante mínima, mesmo após 6 semanas a 22ºC ou 1 semana a 37ºC.

O armazenamento a temperaturas acima de 2ºC a 8ºC não pode ser recomendado devido à dificuldade de se monitorizar a temperatura exata e as repetidas exposição fora da refrigeração.

Antes de reconstituição, armazene M-M-R II entre 2ºC e 8ºC (35,6ºF-46,4ºF).

Proteja contra exposição à luz.